Los tumores mamarios caninos (MTs) son el tipo neoplásico más frecuentes en la hembra canina sin esterilizar, representando aproximadamente el 50 % de todos los tumores documentados, aunque recientemente se ha indicado que puede ser tan alto como aproximadamente el 70 % de todos los tipos de cáncer.

El índice de malignidad del tumor mamario canino es alrededor del 50 % y la mitad de ellos metastatizan. Está bien establecido que la estimulación de las hormonas sexuales incrementa el riesgo de tumores mamarios.

La incidencia se incrementa con la edad y varía con la raza. Para la edad se ha identificado que el mayor riesgo en la presentación de tumores mamarios está en caninos de 7 a 13 años de edad, pero se pueden presentar en casos excepcionales en individuos tan jóvenes como de dos años, y en cuanto la raza, existe cierta concordancia respecto a la posible predisposición de razas como Springer Spaniels, Labrador, Cocker Spaniel, Pointer, Pastor Alemán, French Poodle, Maltes, Yorkshire y Dachshunds.

La ovariohisterectomía antes de los dos años de edad reduce significativamente el riesgo de tumores mamarios. Sin embargo, no existe ningún efecto protector en las perras que han sido esterilizadas después de su segundo celo. La ovariectomía antes del primer celo reduce el riesgo de neoplasia mamaria al 0,5 % del riesgo en perras intactas; la ovariectomía después del primer celo reduce el riesgo al 6 %.

Patogenia

Progresión neoplásica continua desde las lesiones preneoplásicas hasta carcinomas plenamente invasivos. Ello implica adenosis, adenosis esclerosante, papiloma intraductal, papiloma esclerosante, hiperplasia ductal, hiperplasia ductal atípica y carcinoma ductal in situ. Los focos malignos también han sido hallados en tumores por lo demás benignos. Los tumores de gran tamaño (tiempo de crecimiento más prolongado) son más frecuentemente un fenotipo maligno y conllevan un peor pronóstico; el estado de receptor de hormonas sexuales cambia con el incremento de la malignidad y finalmente tumores múltiples en el mismo individuo frecuentemente presentan un grado histopatológico diferente.

Clasificación Histológica de tumores mamarios propuesta en 2010

(The American College of Veterinary Pathologists)

1: Neoplasias Epiteliales Malignas

• Carcinoma–in situ.
• Carcinoma–simple: Tubular. Tubulopapilar. Cístico-papilar. Cribriforme.
• Carcinoma–micropapilar invasivo.
• Carcinoma–sólido.
• Comedocarcinoma.
• Carcinoma–anaplásico.
• Carcinoma resultante de un adenoma complejo/ tumor mixto: La parte benigna es detectable.
• Carcinoma–complejo: El componente epitelial es maligno y el mioepitelio benigno.
• Carcinoma y mioepitelioma maligno: Ambos componentes son malignos.
• Carcinoma–tipo mixto: El componente epitelial es maligno; el mioepitelio es benigno y el componente mesenquimal es hueso o cartílago.
• Carcinoma ductal: Homólogo maligno del adenoma ductal.
• Carcinoma papilar intraductal: Homólogo maligno del adenoma papilar intraductal.

2: Neoplasias Malignas Epiteliales- Tipos Especiales

• Carcinoma de las células escamosas.
• Carcinoma  adenomaescamoso.
• Carcinoma mucinoso.
• Carcinoma rico en lípidos.
• Spindle cell carcinomas
• Mioepitelioma maligno.
• Carcinoma del huso.
• Carcinoma inflamatorio.

3: Neoplasias Mesenquimales Malignas —Sarcomas

• Osteosarcoma.
• Condrosarcoma.
• Fibrosarcoma.
• Hemangiosarcoma.
• Otros sarcomas.

4: Carcinosarcoma—Tumores Mixtos Mamarios Malignos

5: Neoplaspias Benignas

• Adenoma–simple.
• Adenoma papilar intraductal.
• Adenoma ductal.
• Con diferenciación escamosa.
• Fibroadenoma.
• Mioepitelioma.
• Adenoma complejo (adenomioepitelioma).
• Tumor mixto benigno.

6: Hiperplasia/Displasia

• Ductectasia.
• Hiperplasia lobular (adenosis)
• Con actividad secretora.
• Con fibrosis interlobular.
• Atípicos.
• Epiteliosis
• Papilomatosis.
• Cambio fibroadenomatoso.
• Ginecomastia.

7: Neoplasias del Pezón

• Adenoma.
• Carcinoma.
• Carcinoma con infiltración epidermal.

8: Hiperplasia/Displasia del Pezón

• Melanosis de la piel del pezón.

Los tumores malignos con el mejor pronóstico son los que presentan una estructura glandular altamente diferenciada con epitelio secretor que contenga alvéolos, túmulos y mioepitelio. Estos tumores se clasifican como adenocarcinomas complejos. Raramente metastatizan y mediante una escisión completa, su pronóstico es generalmente favorable.

Si no existen células mioepiteliales, los tumores se denominan adenocarcinomas simples, frecuentemente se dividen en adenocarcinomas alvelolares, tubulares, túbuloalveolares, papilares o papilares-quísticos. Estos tumores son invasivos y pueden diseminarse a distancia. Si esto ha sucedido, a pesar de la eliminación quirúrgica, el pronóstico sigue siendo desfavorable.

Si el tumor carece de estructuras luminares, se denomina carcinoma sólido. Este tipo es más invasivo y tiende a metastatizar pronto. El pronóstico es más reservado.

Las neoplasias menos diferenciadas con aspecto de tejido heterogénico desorganizado son los más malignos. Estos tumores frecuentemente se conocen como anaplásicos y tienen una gran tendencia a invadir vasos linfáticos y sanguíneos. La invasión de vasos linfáticos cutáneos hace que la piel aparezca inflamada; de allí procede el término clínico descriptivo de adenocarcinoma «inflamatorio». El pronóstico para estos pacientes es siempre desfavorable, incluso recurriendo cirugía radical.

A veces se observa el carcinoma de células escamosas en la glándula mamaria. Su pronóstico es grave, con frecuente metástasis temprana a los ganglios linfáticos regionales.

La incidencia de los sarcomas varía entre los diferentes estudios, pero habitualmente es del 5-10 %. La mayoría son ósteosarcomas extraesqueleticos primarios o fibrosarcomas. Siempre tienen un pronóstico desfavorable y el 75 % de los sarcomas metastatizan, sobre todo por vía hemática.

Inmunohistoquímica en tumores mamarios caninos

Se han realizado diversos informes que muestran el beneficio de predecir el pronóstico utilizando diferentes marcadores inmunohistoquímicos.

• Estado de los receptores de hormonas sexuales: El receptor estrogénico (ER) y el receptor progestrogénico (PR). Existe una tendencia clara hacia un peor pronóstico y una malignidad más elevada con una expresión más baja de los ERs y de PRs. Se cree que las hormonas sexuales actúan activando la hormona del crecimiento (GH). La síntesis de GH inducida por la progestina tiene lugar en el tejido de la glándula mamaria y resulta esencial para el normal desarrollo cíclico de la misma, pero también promueve la génesis de tumores mamarios, estimulando la proliferación de células epiteliales susceptibles y, a veces, trasnformadas.
• Índice mitótico:Ki-67, organizador de la región nucleolar argirofílico (AgNOR) o el antígeno nuclear celular (PCNA) muestran que cuanto más alta sea la proliferación más desfavorable es el pronóstico.
• Expresión HER-2/neu: Los tumores mamarios caninos positivos al recpetor 2 del factor de crecimiento epidermal humano (HER-2/neu) están asociados con indicadores de pronóstico desfavorable (grado III).
• BRCA1: La pérdida de la expresión nuclear de la fosfoproteína reguladora del ciclo celular BRCA1 se correlaciona con la alta proliferación de Ki-67 y los tumores ER-negativos.
• P53: Gen supresor de tumores. Representa un papel clave en la regulación del ciclo celular. Alteraciones en el p53 se asocian a la progresión tumoral y predice un aumento en el potencial maligno y un peor pronóstico.
• E-cadherina: Molécula de adhesión dependiente de calcio en las células epiteliales, son importantes durante el desarrollo embrionario y para el mantenimiento de la arquitectura del tejido adulto. La reducción o la pérdida de la E-cadherina ha sido asociada con la indiferenciación tumoral, la capacidad de invasión y la inclinación a la metástesis.

Diagnóstico de posibles tumores

Para el diagnóstico es necesario determinar en forma clara las características histológicas y clínicas del crecimiento neoplásico. Es importante incluir  la anamnesis, la exploración física para determinar tamaño, número de masas y características morfológicas y el muestreo del tumor. Es recomendable la toma de biopsia típica o la excisional como aproximación diagnóstica ya que provee tejido para la evaluación histológica completa y puede ser terapéutica para los tumores benignos. Los aspirados con aguja fina no siempre permiten resultados positivos debido a que no permiten la diferenciación exacta de los tumores benignos o malignos de origen epitelial.

También se recomienda la exploración clínica de los ganglios linfáticos regionales y la toma de muestras para evaluación citológica e histológica para confirmar o descartar un crecimiento metastático.

Estadiado clínico

El estadiado clínico es importante para determinar el pronóstico. El examen físico general comprueba si el tumor es móvil en el tejido mamario o infiltrativo, involucrando la piel adyacente, la fascia inferior, o incluso la pared abdominal, que implica un pronóstico reservado. La presencia de hiperplasia mamaria puede ser un signo de pseudogestación, pero también de un tumor ovárico productor de hormonas. En los casos de tumores más malignos puede existir eritema cutáneo, temperatura elevada y, en ocasiones, ulceración y edema de ganglios linfáticos; todos estos signos son característicos del tumor mamario canino más agresivo, el carcinoma (inflamatorio) anaplásico, cuya supervivencia es solamente de pocas semanas a pesar de un tratamiento quirúrgico agresivo.

Según la TNM, el tamaño del tumor es un parámetro importante para predecir el desenlace clínico.

La mayoría de los carcinomas metastatizan por vía linfática. Las dos glándulas caudales (4-5) comunican con el ganglio linfático inguinal superficial, mientras que las glándulas craneales (1-2) comunican con el ganglio linfático axilar. Los carcinomas mamarios que tienen lugar en la glándula inguinal (5) pueden mostrar una metástasis retrógrada por vía linfática a través del plexo linfático en el subcutis de la parte interna del muslo a los ganglios linfáticos poplíteos. La tercera glándula generalmente drena vía ruta inguinal, pero

puede asimismo drenar por vía axilar. Siempre se deberían palpar los ganglios linfáticos regionales, ya que la metástasis a los ganglios linfáticos regionales conlleva un peor pronóstico. Si los ganglioslinfáticos están hipertrofiados, se debe realizar un aspirado de los mismos para detectar la posible metástasis en un examen citológico antes de planificar

la intervención quirúrgica.

El segundo órgano más afectado por la metástasis es el pulmón. En el 25 % de los casos de carcinomas y en la mayoría de los sarcomas, la metástasis pulmonar generalmente tiene lugar conforme progresa la enfermedad. Se recomiendan radiografías torácicas en tres proyecciones.

Se ha observado que otros órganos/sistemas que pueden albergar metástasis de MT son el hígado, los riñones, el bazo, el esqueleto, el sistema nervioso central y la pleura.

También se han descrito casos ocasionales en perras de diseminación metastática retrógrada desde los carcinomas mamarios a la vagina. Aunque raramente presenten resultados alterados, resulta prudente llevar a cabo exámenes hematológicos, bioquímicos y urianálisis previos a la intervención quirúrgica, ya que los tumores mamarios frecuentemente afectan a perros mayores, que pueden sufrir enfermedades concomitantes no detectadas y que conviene conocer para planificar el procedimiento anestésico. Finalmente, se ha observado que la hipocalcemia es un hallazgo raro paraneoplásico en el caso de los MTs caninos.

Manejo y pronóstico del tumor mamario

Cirugía

El tratamiento de elección para los tumores mamarios caninos  es la intervención quirúrgica.

El procedimiento quirúrgico elegido siempre debe perseguir la obtención de márgenes quirúrgicos libres con un margen sugerido de 2 cm de tejido macroscópico normal.

No es recomendable retrasar la intervención quirúrgica, ya que el tamaño del tumor es un significativo marcador de pronóstico. Los tumores inferiores a 1 cm en diámetro presentan una supervivencia en general favorable; los tumores entre 2-3 cm en diámetro aún presentan un pronóstico bueno con una supervivencia general descrita de 22 meses y con tiempos de supervivencia documentados de aproximadamente 1 año desde la intervención quirúrgica.

Todos los tumores mayores de 0,5 cm de diámetro deben ser escididos y remitidos para realizar un examen histopatológico. Si el tumor presenta un grado alto o se ha descrito con márgenes incompletos, se debe realizar otra intervención quirúrgica más intensa lo antes posible.

• Se debe llevar a cabo una mastectomía en el caso de que el tumor tenga un tamaño pequeño (> 0,5 cm en diámetro). Cualquier signo de fijación a la piel o a la fascia en un plano inferior obliga a aumentar la cantidad de tejido escidido para obtener márgenes libres de células tumorales. La mamectomía puede ser con frecuencia más complicada de realizar que una mastectomía regional más amplia.
• Basándose en el drenaje linfático, las mastectomías regionales se recomiendan generalmentepara incluir a las glándulas 1-3o las glándulas 4-5. En el caso de tumoresde la glándula 3, se recomienda una técnicaen la que como mínimo se resecte una

glándula normal complementaria de la parte afectada.

• La técnica más radical de una mastectomía unilateral total, que incluye todas las glándulasy los ganglios linfáticos superficiales (elganglio linfático axilar únicamente es resectadosi está aumentado de tamaño a la palpacióno es positivo en el examen citológico) se recomiendaen los casos en los que existen variostumores. Ello también disminuye el riesgo derecurrencia tumoral a glándulas actualmente no afectadas.
• Si se requiere una mastectomía bilateral, esta se debería llevar a cabo de forma escalonada con al menos 3 semanas entre las intervenciones, para permitir la cicatrización de la herida y la relajación cutánea. Con ello se reduce el

riesgo de un aumento de la presión intraabdominal posquirúrgica, la incomodidad del paciente y la dehiscencia de la herida.

Quimioterapia  

El beneficio de la quimioterapia adjunta  en el caso de los tumores mamarios caninos aún tiene que probar su efecto beneficioso, tal como ya se ha demostrado en el tratamientodel cáncer de mama humano. Es posible que el pequeño tamaño del muestreo, los estudios retrospectivos y el amplio número de casos de tumores benignos hayan dificultado mostrar cualquier beneficio significativo comparado con la intervención quirúrgica como tratamiento único.

Los fármacos más habitualmente utilizados en el tratamiento del cáncer de mama humano

son la ciclofosfamida, la doxorrubicina, la gemcitabina y los taxanos.

Radioterapia

No ha demostrado ningún efecto ningún efecto beneficioso si se compara con la intervención quirúrgica.

Seguimiento post-operativo

Las evaluaciones postoperatorias deberán ser programadas cada 3 meses hasta 2 años después de la cirugía. Después de este tiempo se recomienda una revisión cada 6 meses, al menos, hasta la muerte del animal.

Durante estas visitas al centro veterinario, se deberán buscar recurrencias o nuevos tumores señalando el número, tamaño, localización e invasividad, si los hubiera. Se realizarán exámenes físicos completos, prestando atención al tamaño de nódulos linfáticos periféricos, análisis de sangre y pruebas de diagnóstico por imagen, es decir, radiografías, al menos 2 proyecciones, y/o ecografías para descartar la presencia de masas en la cavidad torácica y abdominal.

Si durante los dos años siguientes a la cirugía no hay nuevos tumores se podrá considerar al animal libre de cáncer.